慶長5年9月15日（西暦1600年10月21日）の関ヶ原の戦いでは、中国地方全域を支配していた毛利氏は西軍に参加。毛利輝元が総大将となったが、毛利勢は一族の吉川広家が徳川家康に内通したため戦闘に参加せず。西軍の敗戦後は吉川広家の取り成しで毛利家は改易を免れ、減封されて防長2州を領有。以後、幕末まで毛利氏の支配する土地となる。
両国には長門国の萩藩（長州藩）・長府藩・清末藩・周防国の徳山藩・岩国領の5藩が成立、宇部福原氏館いずれの藩主も萩宗家を中心に団結していたが、岩国領と萩藩の関係は良くなかった。減封を吉川家の裏切りのせいと見る向きも多く、末家として独立した扱いを宗家がしなかったためである。
天保3年（1831年） : 参加者数10万人以上に及ぶ大規模な一揆、長州藩天保一揆（防長大一揆）が勃発。
天保9年（1838年） : 藩主毛利敬親に登用された村田清風による藩政改革が開始される。
文久3年（1863年） : 毛利敬親が山口に新たな藩庁を築いて移住。以後、長州藩（萩藩）は「山口藩」と称される。
文久3年（1863年） - 文久4年/元治元年（1864年） : 下関戦争（馬関戦争）。外国船に発砲し、4国の連合軍による報復攻撃で馬関砲台などが一方的に壊滅状態となる。以後、藩の大勢は攘夷から開国路線に転じる。
元治元年（1864年） - 慶応2年（1866年）2度にわたる江戸幕府の長州征伐。藩内部の権力闘争が続いていたが、第二次長州征伐では奇兵隊を率いた高杉晋作らの活躍で幕府軍を撃退。以後、尊皇倒幕で藩論を集約し、明治維新の原動力としてその名を残す。